一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助疗法

西班牙临床审计师研究工作所的 van Zeijl 未来会对脑瘤的（取而代之）专用患患展开了管理系统综述，书评登载在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有数万人死于脑瘤，其发患亲率仍逐年上升，迄今 IIa-c 期和 III 期患症的 5 年肉食动物亲率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患症的 1 年肉食动物亲率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患症，治疗仍是患患的基石，但无论如何修改术式，某种程度采用治疗都难以进一步提颇高肉食动物亲率，必须来使专用患患手段。

管理系统靶向患患和免疫细胞疗法已被属实有效，研究工作者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可摘除脑瘤的无关 II/III 期动物模M-，以评估（取而代之）专用患患对预防性脑瘤的。

专用患患

专用患患的动物模M-主要分散在转回淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物亲率 ≤ 50% 的 III 期术后的患症，部份动物模M-针对预防性 II 期患症或 IV 期患症。患患方式仅限于简化学治疗、免疫细胞患患、介导、乙M-肝炎、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 防患毒（请注意布 1）。

布 1 脑瘤管理系统患患的其发展

1． 简化学治疗

尽管催化亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转回性脑瘤的标准患患计划，里位肉食动物为 5.6～11 月初。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 免疫细胞患患

免疫细胞疗法是通过作用于患症免疫细胞管理系统、增强免疫细胞；也来对防结核病，广泛可不用现状不错。由于脑瘤是免疫细胞原性最强的结核病之一，近数十年该层面研究工作广泛， 1995 年介导 a（IFNa）被批复用作专用患患，2011 年开始免疫细胞若有防患毒逐渐可不运而生，这些免疫细胞疗法有更颇高的催化亲率、更慢的无患肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 介导

IFNa 患患更早脑瘤的功效未想得到属实，FDA 批复 IFNa 用作专用患患是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 次测试（RCT），该次测试标示出颇高静脉注射 IFNa 并能加长无里风肉食动物（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相较较较小（n = 280）且研究工作标示出药剂口服较强。之前的 RCTs 和其他研究工作都未能属实 IFNa 能加长远期无转回肉食动物（DMFS）和 OS。

该药剂存有争议的另一个原因就是其严重的口服减缓作用严重降低了患症的肉食动物准确性。未来研究工作可不己任鉴别获益于 IFN 患患的亚组老年人，以避免无获益老年人给与不必要的患患。迄今推断出格氏试剂（IFN-a-2b）却是能加长 IIb/III-N1 期和溃疡M-患症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正试图展开或已顺利完成的预防性脑瘤专用患患的 III 期动物模M-

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处理暴力事件2年PEG IFN-a 2b相符合捕捉到性研究工作三站OS, RFS, QoL, 口服长时间R顺利完成时间段20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理暴力事件

1 年伊匹肌肉注射

相符合1年颇高静脉注射分拆IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 口服

长时间

C

顺利完成时间段

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处理暴力事件

3 年伊匹肌肉注射

相符合

治疗法

三站

OS, RFS, QoL, 口服

长时间

F

顺利完成时间段

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处理暴力事件

1 年帕母肌肉注射

相符合

1 年颇高静脉注射分拆 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 口服

长时间

R

顺利完成时间段

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处理暴力事件

1 年帕母肌肉注射

相符合

治疗法

三站

OS, RFS

长时间

R

顺利完成时间段

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理暴力事件

1 年伊匹肌肉注射和治疗法冗余纳武肌肉注射

相符合

1 年纳武肌肉注射和治疗法冗余伊匹肌肉注射

三站

OS, RFS

长时间

C

顺利完成时间段

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处理暴力事件

1 年威罗菲尼

相符合

治疗法

三站

OS, RFS, QoL, 耐用性

长时间

C

顺利完成时间段

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处理暴力事件

1 年远超康森尼或曲美替尼

相符合

治疗法

三站

OS, RFS, 耐用性

长时间

C

顺利完成时间段

2018

备注

R-雇用，C-关闭，F-顺利完成，PEG-格氏试剂简化，IFN-介导，

OS-总肉食动物，RFS-无里风肉食动物，QoL-肉食动物患患

2) 乙M-肝炎

脑瘤乙M-肝炎可其会持续性的免疫细胞催化以阻止转回。脑瘤细胞会表远超各种类型的无关免疫细胞，最全然的乙M-肝炎是能包含所有无关免疫细胞可让免疫细胞递呈细胞会（APC）鉴别并其会确实的免疫细胞；也。早期免疫细胞异质性和其会的免疫细胞减缓相较较较弱，此时乙M-肝炎可能更好地起到减缓作用。

运用免疫细胞会转化成的乙M-肝炎是典M-的个体简化患患，但氢化这些乙M-肝炎耗时更慢，这给同种都是乙M-肝炎的广泛可不用遗留下了三维空间。既往动物模M-标示出迄今的同种都是乙M-肝炎的欠佳，有些甚至可能有害，而免疫乙M-肝炎现状不错，2014 年 Wilgenhof 等运用免疫树突状细胞会（DC）患患 III/IV 期术后患症，6.4 年里位随访期之前有 1/3 患症无患肉食动物且有约 50% 的患症生存。

3) 防 CTLA-4 防体

细胞会口服 T 细胞会无关免疫细胞 4（CTLA-4）是免疫细胞若有受体防患毒，CTLA-4 结合 APC 能减缓 T 细胞会功能，进而削弱患症自身的免疫细胞催化。伊匹肌肉注射可以阻断 CTLA-4 减缓作用，促成 T 细胞会活简化和减缓。临床牙医无需警觉伊匹肌肉注射的征状，最常见的不良催化仅限于患症、肝硬简化、生殖管理系统副催化（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲劳。

2010～2011 年两项测试者 III 期 RCTs 仅标示出伊匹肌肉注射明显提颇高 III-IV 期患症里位 OS，28.5% 的患症结核患想得到了操纵。因此拉丁美洲药品海关总署（EMA）于 2011 年批复伊匹肌肉注射用作 III 和 IV 期不必摘除脑瘤患症的患患。迄今有数项动物模M-仍在展开，以研究工作不同静脉注射伊匹肌肉注射针对不同仍须患症的。

4) 防 PD-1 防体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会内层的 T 细胞会共减缓受体。正常的组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并能减缓过度的免疫细胞；也，维持免疫细胞耐受。脑瘤细胞会表远超 PD-L1 并能减缓 T 细胞会活简化和减缓，防 PD-1 防体并能阻断这一减缓作用。

相较伊匹肌肉注射，防 PD-1 防体的征状较更少发生但口服极为，主要的征状仅限于患症、肝硬简化、肝炎甚至重症、内分泌结核患、肾炎、肝功能减退以及瘙痒、瘙痒症等皮肤口服催化。

2015 年 EMA 批复防 PD-1 防体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射用作患患不必摘除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，次年 FDA 批复协同广泛可不用纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射患患更早脑瘤。研究工作属实纳武肌肉注射明显提颇高 BRAF 野生M-患症的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项无关动物模M-比较防 PD-1 防体与防 CTLA-4 防体或 IFNa 的，以及防 PD-1 防体用作可摘除更早脑瘤患症的，迄今次测试仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 防患毒

将近 50% 的脑瘤患症存有 BRAF 特异性，特异性与日照时间有关。作用于的苏氨酸激酶 BRAF 通过作用于丝裂原活简化蛋白激酶（MAPK）通路在细胞会减缓里起到重要减缓作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

研究工作标示出 BRAF 防患毒威罗菲尼和远超康森尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 特异性的患症转化成强力的；也，但 6～8 月初后患症会出现青霉素和结核患重大突破，这种青霉素部份是由于 BRAF 日后作用于或 MEK 特异性（请注意布 2）。

协同广泛可不用 BRAF 防患毒和 MEK 防患毒并能加长 PFS 和 OS，减更少催化亲率。常见的药剂副催化仅限于黄疸、疲劳、脱发、恶心和患症，BRAF 防患毒还能诱发肤破坏，如瘙痒、光敏、过度角简化，甚至皮肤。

布 2 BRAF 防患毒发生青霉素的定律

取而代之专用患患

取而代之专用患患不仅能改善单独的预后，还能提颇高治疗摘除亲率和局部操纵亲率，其并能通过检测催化和术后患理展开评估，对取而代之专用患患不；也的患症可以改用更更好的处理暴力事件。预防性脑瘤的取而代之专用患患还处在早期期里，以免疫细胞患患为主，仅限于介导、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 防患毒、T-VEC，无关动物模M-仍在展开里。

（T-VEC 是一种溶瘤患毒，2016 年被批复用作患患更早脑瘤。T-VEC 并能在细胞会里粘贴并诱导这些细胞会转化成粒细胞会-肝细胞会集落诱导变异（GM-CSF），当这些细胞会硫化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）专用患患在更早脑瘤的不错引起了广泛的非议，大家都在翘首期待 III 期动物模M-的检验结果，鉴于后期次测试捕捉到到的不良暴力事件受阻患症家庭准确性，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物准确性的评估。

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编辑： 汪宇慧